硝基咪唑類藥物代謝和毒理學

時間：2023-03-24 23:46:04來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

硝基咪唑類藥物代謝和毒理學

[db:作者] / 2022-12-21 00:00

16.1.2 代謝和毒理學

16.1.2.1 體內代謝過程

本類藥物主要代謝途徑和代謝產物是由咪唑環C2上的甲基被氧化成羥甲基，如DMZ和RNZ的代謝物相同，均為HMMNI，異丙硝唑代謝為IPZOH，MNZ代謝產物為MNZOH。代表性藥物的代謝途徑與主要代謝產物見圖16-1。

圖16-1 代表性藥物的代謝途徑與主要代謝產物

口服MNZ吸收迅速，其生物利用度為60%～100%，在1～2h內達到峰濃度，僅少量與血漿蛋白結合，血漿蛋白結合率低于20%。消除半衰期：犬4.5h，馬1.5～3.3h，母雞4.5～4.9h。一次給藥可維持12h，廣泛分布全身組織，可以進入血腦屏障，在膿腫及肝膿胸部位可達到有效濃度。小鼠口服吸收迅速，幾乎完全吸收，可以通過胎盤進入胎兒體內，乳汁濃度是血液濃度一半，消除半衰期11h，主要通過腎臟排泄，膽汁和糞便排泄較少。MNZ在肝臟經細胞色素P-450代謝，吸收后藥物代謝率為30%～60%，主要代謝途徑是羥化、兩個側鏈氧化和葡萄糖醛酸結合；次要代謝途徑是硝基還原和咪唑環斷裂。側鏈氧化后形成乙醇或乙酸。動物體內代謝產物主要為硫酸和葡萄糖苷酸結合的MNZ和MNZOH，其次為2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸、1-(β-羥乙基)-2-羧基-5-硝基咪唑等七種物質。MNZ主要經尿排出體外，以藥物原形形式排出的占6%～18%，MNZOH占24%～28%，2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸占12%～20%，1-(β-羥乙基)-2-羧基-5-硝基咪唑占8%～12%，14%的劑量經糞便排出體外，經由糞便排出時被腸微生物活化為活性中間體。研究表明，MNZOH也會被微生物活化，有些情況下比母體活性更高12.4。

TNZ口服，經胃腸道吸收較好，2h達到血藥峰值。單劑口服2g，血藥峰濃度為40～50μg/mL；24h為11～19ug/ml；72h仍可檢出1μg/mL。Tin為12～14h，生物利用度超過90%。TNZ在體內各組織內的分布可達到有效濃度并能有效地通過血腦屏障，腦脊液/血液藥物濃度比率可達88%，血漿蛋白結合率為12%。TNZ半衰期較MNZ長?；痣u和豬口服DMZ吸收率大于75%，主要經肝臟代謝，組織藥物濃度肝臟>腎臟>肺臟>脾臟>脂肪>肌肉。72h內90%藥物經腎臟、糞便和呼吸排出；豬排泄較慢，7天排泄75%。代謝物包括醇代謝物HMMNI和N-去甲基代謝物2-甲基-5硝基咪唑。組織樣品中DMZ原藥濃度低于其醇式代謝物，N-去甲基代謝物極少。毒性較大的代謝物有MNICA和HMMNI。RNZ在火雞和豬體內的代謝產物有3種，包括HMMNI、1-甲基-2-羥甲基-5-乙酰氨咪唑和1-甲基-氨基甲酰氧甲基-5-乙酰氨咪唑，其主要的代謝產物是HMMNI，與DMZ代謝物相同。

16.1.2.2 毒理學與不良反應

體內外實驗證實，硝基咪唑類藥物有遺傳毒性、致畸和可疑致癌作用。體外染色體畸變試驗(CHO細胞)表明，MNZ可使CHO細胞畸變率明顯提高，并存在一定的劑量反應關系。體內骨髓微核試驗結果表明小鼠微核率明顯高于空白對照組。研究發現，MNZ對大鼠辜丸有毒性作用，MNZ可明顯增加雌性小鼠淋巴腫瘤發生。繁殖試驗表明MNZ可增加F1代小鼠腫瘤的發生，對F2代影響不明顯。TNZ對肺炎克氏檸檬酸菌、大腸桿菌K12在濃度為0.1～1.0mol/L/時，其突變率為自發突變的3～4倍，對中國地鼠V79肺細胞無致突變性，僅在3/4 LD50劑量時，多染紅細胞中的微核數高于正常對照組。大鼠、小鼠口服TNZ后，對胎仔無致畸影響。以SCE試驗( cell proliefration kinetics，CPK)測定TNZ對基因的損傷，結果表明TNZ體外實驗(人血培養)存在基因毒性和細胞毒性。

16.1.3 最大允許殘留限量

由于硝基咪唑類藥物含有的硝基雜環結構具有細胞誘變性，從而導致具有致癌作用和潛在的致畸作用，已引起了臨床的高度重視，可食性動物組織中藥物殘留問題受到世界各國的關注。目前，硝基咪唑類藥物在大多數國家被禁止使用，或對其使用進行嚴格限制。歐盟已禁止RNZ、MNZ、IPZ、DMZ作為獸藥和飼料添加劑使用；美國食品與藥物管理局(FDA)也禁止DMZ和其他硝基咪唑類藥物的使用；2003年加拿大公布了新條例，由于缺乏結合殘留物的毒性信息，而取消所有硝基咪唑作為獸藥在食品動物中的使用；日本肯定列表制度規定該類藥物在動物源性食品中不得檢出；我國農牧發[2002]號文件《食品動物禁用的獸藥及其它化合物清單》中也規定了在食品動物中禁用DMZ、MNZ和RNZ。

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